BYL719, tel est le nom d'une molécule porteuse d'espoir pour les personnes atteintes de cette maladie génétique rare qui provoque une hypercroissance anarchique des organes. Ce nouveau médicament, expérimenté avec succès auprès de 19 patients, adultes et enfants, vient de démontrer son efficacité, sans effet secondaire significatif. Cette avancée remarquable, réalisée par le Dr Guillaume Canaud et son équipe de l’hôpital Necker-Enfants malades-AP-HP , l'Université Paris Descartes et l’Inserm, fait l'objet d'une publication dans la revue "Nature" et d'une inscription au tableau des premières mondiales des CHU de France, la 127ème très exactement !
BYL719, tel est le nom d’une molécule porteuse d’espoir pour les personnes atteintes de cette maladie génétique rare qui provoque une hypercroissance anarchique des organes. Ce nouveau médicament, expérimenté avec succès auprès de 19 patients, adultes et enfants, vient de démontrer son efficacité, sans effet secondaire significatif. Cette avancée remarquable, réalisée par le Dr Guillaume Canaud et son équipe de l’hôpital Necker-Enfants malades-AP-HP , l’Université Paris Descartes et l’Inserm, fait l’objet d’une publication dans la revue "Nature" et d’une inscription au tableau des premières mondiales des CHU de France, la 127ème très exactement !
Les patients souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou "syndrome d’Elephant Man" présentent des déformations majeures et des tuméfactions vasculaires dues à des mutations du gène PIK3CA, régulateur de la prolifération et la croissance des cellules. Ce gène, quand il est trop activé, est responsable de la croissance excessive des parties du corps touchées par la mutation, souvent associés à des douleurs chroniques : macrodactylie (gros doigt isolé) excroissances de tissu graisseux, malformations vasculaires, scoliose, élargissement des os, déformations d’organes tel que le cerveau ou les reins… Les formes les plus sévères touchent l’ensemble du corps.
Un inhibiteur spécifique du gène PIK3CA
Jusqu’à présent aucun traitement curatif n’était disponible pour ces patients dont le pronostic pouvait être engagé à court ou moyen terme et pour lesquels, les seules options thérapeutiques consistaient en des traitements symptomatiques, et pour les cas les plus graves, à subir des embolisations ou des chirurgies mutilantes.
La molécule BYL719, développé par le laboratoire Novartis, et actuellement en cours d’essai thérapeutique en cancérologie (phase I/II), présente l’avantage d’être un inhibiteur spécifique du gène PIK3CA. Ce qui a conduit le Dr Guillaume Canaud à envisager l’usage de ce médicament expérimental sur des patients atteints de syndrome de CLOVES.
En janvier 2016, autorisation de l’ANSM
En janvier 2016, après avoir obtenu l’autorisation de l’ANSM, le Dr Canaud a démarré le traitement chez un premier patient de 29 ans gravement touché. Très rapidement, un effet positif a été observé sur l’ensemble des symptômes. Il a notamment été constaté une diminution importante des masses vasculaires et des excroissances dont il souffrait mais aussi une amélioration majeure de sa qualité de vie. Dix-huit mois plus tard, ce premier patient n’a présenté qu’un seul effet secondaire, une hyperglycémie, bien contrôlée par un simple régime alimentaire.
En parallèle, afin de mieux comprendre cette pathologie et le mode de fonctionnement du médicament, le Dr Canaud a créé avec son équipe de recherche au sein de l’INEM-Unité Inserm U1151, le premier modèle de souris (modèle murin) au monde regroupant l’ensemble des lésions dont souffrent les patients. Les souris ont été traitées avec le médicament BYL719 et là encore une amélioration majeure et rapide de leur état a pu être constatée.
Fort de ces résultats, en juin 2016, il met en place un groupe de travail réunissant une dizaine de spécialités médicales et chirurgicales autour du syndrome de CLOVES ou apparentés au sein de l’hôpital Necker – Enfants malades – AP-HP pour une meilleure prise en charge de ces patients.
Des améliorations notables chez les adultes et les enfants
Au cours de l’été 2016, une fillette de 9 ans, atteinte d’une forme sévère du syndrome de CLOVES, a été le premier enfant à bénéficier de ce traitement expérimental. De nouveau, le BYL719 a montré son efficacité sur l’ensemble des symptômes, déformations et sur la tuméfaction vasculaire. Aucun effet secondaire, ni d’incidence sur sa croissance n’ont été constatés au cours des 12 mois du suivi.
En février 2017, 17 nouveaux patients (14 enfants et 3 adultes âgés de 4 ans à 50 ans) suivis à l’hôpital, et pour lesquels le pronostic était engagé ou une chirurgie mutilante programmée, ont bénéficié du traitement par BYL719 fourni par Novartis. Dès les premiers jours après initiation du traitement, tous ont présenté une amélioration notable de leur état général et notamment une réduction rapide de la taille des tumeurs vasculaires, des dilatations veineuses, de l’aspect cutané ou du volume anormal des membres ainsi qu’une diminution de la fatigue et une meilleure résistance à l’effort. Par ailleurs, tous les patients ont connu une amélioration de leur scoliose. Ils ont ainsi pu selon les cas reprendre une activité physique, arrêter les traitements à base de morphine, retourner à l’école, … Présentation des travaux par le Dr Guillaume Canaud, AP-HP
Un retentissement majeur sur la qualité de vie des patients
Après six mois de traitement, ces 17 patients sont encore en vie et aucune intervention chirurgicale n’a été effectuée. Des effets secondaires mineurs, tels que des aphtes, ont été observés chez trois d’entre eux. Les 19 patients continuent de recevoir quotidiennement le BYL719.
Cette étude, dont le protocole a été approuvé par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM), démontre l’efficacité de cette approche thérapeutique.
«Ce traitement va radicalement changer le devenir des patients porteurs de syndromes d’hypercroissance associés à une mutation de PIK3CA. Le médicament a permis d’obtenir des résultats dépassant nos espérances avec des régressions de malformations, pourtant présentes depuis de nombreuses années, mais aussi une amélioration de la qualité de vie des patients et de leur entourage, se félicite le Dr Canaud. Le BYL719 représente ainsi un formidable espoir thérapeutique même pour des formes très sévères. Enfin, notre étude démontre l’intérêt de mettre au point des traitements ciblés dans les maladies génétiques pour développer une médecine dite de précision, mais également la nécessité d’une très forte interaction entre cliniciens et chercheurs pour faire avancer la connaissance et le développement de nouveaux médicaments.»
Ces travaux ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevet par Inserm Transfert au nom de l’AP-HP, de l’Université Paris Descartes et de l’Inserm.
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