Autisme : découverte du gène MEF2C impliqué dans le retard mental

Au CHU d’Angers, le Professeur Dominique Bonneau et son équipe viennent de mettre en évidence l’implication du gène MEF2C dans le retard mental et l’autisme. Tout a commencé par l’identification d’une anomalie commune du chromosome 5* à Rouen, lille, et Rennes chez 4 enfants atteints de retard mental et de troubles autistiques. Cette anomalie provoquait la disparition de plusieurs gènes** dans ce chromosome. Invisible par les moyens d’investigations habituels, elle a été mise en évidence grâce à la nouvelle technique des puces à ADN*** qui permet de détecter de très petites modifications sur les chromosomes. Grâce à ce matériel, l’équipe angevine a eu la chance immense d’observer, en 2008, un 5ème enfant présentant la même anomalie chromosomique que les 4 autres enfants. Toutefois dans l’anomalie chromosomique observée à Angers et contrairement aux autres résultats, un seul gène avait disparu et non pas plusieurs : le gène MEF2C.

Par la suite, la responsabilité spécifique de ce gène dans l’autisme et le retard mental a pu être prouvée de façon indiscutable chez d’autres enfants à Angers mais aussi en Allemagne ; dans ces cas particuliers, le gène n’avait pas disparu mais était muté. Les experts ont pu confirmer qu’il était bien la cause directe de la maladie et non pas un simple facteur « susceptible de développer des troubles autistiques ».

Au CHU d’Angers, la technique des puces à ADN est disponible depuis un an au sein de la plateforme génomique dirigée par le Dr Philippe Guardiola. Pour mettre en évidence le gène MEF2C à Angers, plus de 610 000 données (des marqueurs) ont été analysées en seulement 3 jours. Ces marqueurs, ou SNPs -pour single nucleotid polymorphism-, sont l’équivalent de balises variables selon l’individu et réparties le long de notre génome. Les changements de position de ces marqueurs signalent des pertes (délétions) ou des gains (amplifications) de matériel chromosomique. Ils permettent aussi de repérer des régions « anormales » de petite taille, jusqu’alors inaccessibles. Certaines anomalies localisées -n’affectant parfois qu’un seul gène-, peuvent ainsi être mises en évidence comme cela a été le cas pour MEF2C.

La découverte de l’implication du gène MEF2C : un succès collectif
Cette découverte est le fruit d’une collaboration entre les universités et les CHU d’Angers, de Rennes, de Rouen, de Lille, le centre hospitalier de Vannes. En interne, les résultats ont été obtenus grâce à une partenariat étroit avec le Docteur Philippe Guardiola, responsable de la plateforme SNP Transcriptome et Epigénomique et les chercheurs de l’unité INSERM 694 (Pr. Dominique Bonneau, Dr. Patrizia Bonneau-Amati et le Pr. Pascal Reynier). C’est aussi l’aboutissement d’un travail commencé il y a de nombreuses années par le Dr Alain Beucher pour améliorer le dépistage précoce et la prise en charge des enfants atteints d’autisme. Cette recherche a également été enrichie par les échanges avec un autre acteur du CHU d’Angers : le Docteur Guy Dupuis du Centre Régional d’Études et de Ressources pour l’Autisme des Pays de la Loire (CRERA).

Le gène MEF2C
La fonction du gène MEF2C commence à être connue dans le cerveau. Chez la souris, son implication dans la mise en place des connexions entre les cellules cérébrales et dans les processus de la mémoire a été montrée.
Comme les autres gènes impliqués dans l’autisme et le retard mental, MEF2C n’est probablement responsable que de 1% des cas. C’est encore très peu mais les efforts des différentes équipes françaises dans ce domaine (CHU d’Angers, de Rouen, Institut Pasteur) permettent de mieux comprendre les mécanismes à l’origine des troubles du développement. Aujourd’hui, un pas de plus est accompli dans la voie encore très longue menant aux prises en charge thérapeutiques adaptées.

Prévalence de l’autisme
L’autisme et les troubles envahissants du développement sont très fréquents puisqu’ils touchent une personne sur 160. Ils se caractérisent par des perturbations majeures des interactions sociales, de la communication et du comportement. Les causes de cette maladie sont mal connues mais on sait depuis longtemps que la génétique joue un grand rôle dans son apparition. Jusqu’à présent, très peu de gènes -4 et maintenant 5 avec le gène mis en évidence au CHU d’Angers- ont été identifiés pour expliquer ce dysfonctionnement cérébral ; chacun de ces gènes n’étant impliqué que dans une petite proportion (1%) des personnes atteintes. On est donc très loin de comprendre tous les mécanismes de cette maladie.

Définitions
* Le chromosome est l’élément porteur de l’information génétique. Il contient les gènes. Les gènes sont formés d’une longue molécule d’ADN associée à des protéines. Le nombre et la forme des chromosomes (caryotype) sont les mêmes pour tous les individus d’une espèce donnée. Chaque cellule humaine, excepté les gamètes, possède 22 paires de chromosomes numérotées de 1 à 22 et une paire de chromosomes sexuels appelés gonosome (XX chez la femme et XY chez l’homme). Les anomalies soit du nombre, soit de la structure des chromosomes sont appelées aberrations chromosomiques.

**Un gène est une chaîne d’ADN (acide désoxyribonucléique). L’ADN est le support de l’information génétique qui dicte la construction des principaux constituants et bâtisseurs cellulaires que sont les protéines, les ARN fonctionnels et les enzymes. L’ensemble du matériel génétique d’une espèce constitue le génome. Le génotype d’un individu est la somme des gènes qu’il possède.
Environ 30 000 gènes ont été répertoriés chez l’homme.

***La technique des puces à ADN, ou microarrays, permet de réaliser à partir d’un simple prélèvement sanguin une véritable carte d’identité de l’ensemble des 30 000 gènes d’un être humain. Avec les puces à ADN, il est ainsi possible d’identifier les gènes dont le fonctionnement diffère entre plusieurs types de cellules, que celles-ci soient normales ou pas. Les puces permettent également de repérer les gènes dont le fonctionnement est modifié par l’adjonction d’un traitement. On peut également identifier des gènes dont l’activité anormalement élevée ou basse est associée au pronostic de différentes maladies comme les leucémies. L’intérêt majeur de cette technique est qu’il peut être obtenu en un temps extrêmement court (3 à 4 jours) des informations analysant le fonctionnement des cellules dans leur globalité.