Maladies rares – Karen Aiach : « Il faut renforcer les interactions entre le monde universitaire et le monde des start-ups »

Karen Aiach, maman d’une petite fille atteinte de maladie de Sanfilippo A, a créé en 2009 Lysogène, première société de biotechnologie mondiale spécialisée dans le développement de thérapie géniques inter-cérébrales visant à traiter les maladies du système nerveux central chez l’enfant. Alors que les essais cliniques de phase 3 du médicament devraient démarrer dans quelques semaines aux Etats-Unis et en Europe, Karen Aiach, qui vient de publier « Maman est là » (1), revient pour Réseau CHU sur son combat. Elle détaille notamment ses préconisations pour améliorer la recherche en France et faciliter le dialogue entre les patients et les professionnels du monde médical.

Karen Aiach, maman d’une petite fille atteinte de maladie de Sanfilippo A, a créé en 2009 Lysogène, première société de biotechnologie mondiale spécialisée dans le développement de thérapie géniques inter-cérébrales visant à traiter les maladies du système nerveux central chez l’enfant. Alors que les essais cliniques de phase 3 du médicament devraient démarrer dans quelques semaines aux Etats-Unis et en Europe, Karen Aiach, qui vient de publier « Maman est là » (1), revient pour Réseau CHU sur son combat. Elle détaille notamment ses préconisations pour améliorer la recherche en France et faciliter le dialogue entre les patients et les professionnels du monde médical.
Pouvez-vous nous rappeler en quelques mots ce qu’est la maladie de Sanfilippo A et quelle a été votre conviction lors de la création de Lysogène ? 
En raison d’une mutation génétique, qui se situe sur le chromosome 17Q25, l’organisme ne peut pas produire de sulfamidase. L’absence de cette enzyme provoque au sein des neurones une accumulation de substrats qui deviennent toxiques. C’est cette surcharge neuronale qui est à l’origine de l’évolution délétère de la maladie. Celle-ci se caractérise par un retard cognitif très profond chez l’enfant, des troubles du comportements et un décès précoce au début ou au milieu de l’adolescence. Avec Lysogène, nous avons travaillé sur la manière de déposer dans le cerveau des particules d’ADN qui vont lui permettre de fabriquer de manière pérenne cette enzyme manquante. L’ADN doit être encapsulé dans un « vecteur », qui est un virus désactivé utilisé pour ses capacités de transport avant d’être délivré dans le cerveau dans le cadre d’une opération de neurochirurgie. Nous sommes par ailleurs convaincus que le développement d’une thérapie pour une maladie rare pourra s’appliquer à d’autres maladies. C’est ce que nous prouverons.
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Où en est votre recherche aujourd’hui ? Des essais de phase III seront-ils prochainement lancés ?
Un essai de phase 1 avait été mené en 2011-2012 avec un produit de première génération au sein des hôpitaux Necker et Bicêtre. Si les résultats, encourageants, ont été publiés, ils étaient insuffisants pour prétendre avoir un médicament éligible à la mise sur le marché. Nous avons alors travaillé à l’élaboration d’un produit optimisé, permettant d’avoir in vivo une expression enzymatique plus puissante que celle du produit de première génération. Nous avons aussi beaucoup progressé sur les systèmes d’injection de la solution dans le cerveau en bénéficiant des avancées du secteur et du positionnement de quelques sociétés dans la fabrication de dispositifs médicaux spécifiques. Après avoir évalué plusieurs canules d’injection, nous avons sélectionné dès 2013 celle qui permet d’avoir la plus grande bio-distribution du produit dans le cerveau tout en garantissant une meilleure couverture des cellules et une injection plus importante de produits par patient. En 2018, j’ai fait le parti de viser un essai clinique de phase 3 qui se déroulerait simultanément en Europe et aux Etats-Unis sur un total de 20 patients, un nombre fixé par la Food and Drug Administration (FDA) et l’Agence européenne du médicament (EMA). Le produit est aujourd’hui dans une Contract Research Organization (CRO) en attendant d’être dispatché sur les sites hospitaliers. Après avoir obtenu l’approbation de la FDA en août 2018, nous attendons la clairance des autorités nationales des quatre pays d’Europe qui vont participer à l’essai : la France, la Grande-Bretagne, l’Allemagne et les Pays-Bas. En France, les deux sites impliqués seront l’hôpital Necker pour la neurochirurgie et l’hôpital Trousseau pour le suivi des patients avant et après traitement. Les essais cliniques devraient démarrer en Europe dans les prochaines semaines. Pour atteindre ce stade, nous avons réussi à lever environ 45 millions d’euros.

Comment les critères d’inclusion ont-ils été définis ?
De 2014 à 2016, une partie de notre travail a consisté à identifier aux côtés des autorités réglementaires, des cliniciens et des associations de patients le critère cliniquement pertinent pour juger de l’efficacité du traitement de Lysogène. La maladie de Sanfilippo A entraîne tellement de symptômes qu’il fallait nous mettre d’accord sur un paramètre primaire d’évaluation. Et la contribution de tous – y compris celle des patients et de leurs familles – était nécessaire. Nous avons retenu l’effet sur la cognition qui évite la régression au plan intellectuel. D’autres critères sont liés à l’hyperactivité, aux troubles du sommeil, à la qualité de vie, à l’imagerie médicale, etc… Nous enrôlerons des patients qui ont un quotient de développement de la maladie de 50% et plus. Ce qui signifie qu’un enfant de quatre ans qui a un âge mental de deux ans est éligible. Nous n’avons pas voulu exclure un patient du fait de l’âge numérique. A partir de 2016, nous avons également constitué un groupe témoin, qui servira de groupe contrôle pour l’essai clinique. Ce groupe de patients est évalué tous les six mois avec les mêmes critères que ceux qui seront utilisés pour l’essai de phase 3.

Quelle vision avez-vous de la recherche en France ?
Face à des sujets extrêmement compliqués, qui concernent l’élaboration et la mise au point de médicaments pour des maladies graves et complexes du cerveau, j’ai un avis très contrasté. Si la recherche fondamentale se développe dans le milieu académique et universitaire, il faut faciliter la transition vers le stade de R&D au sens pharmaceutique du terme. Le transfert de technologies, de savoirs, la collaboration doivent se passer dans de meilleures conditions. Si je travaille très bien avec le neurochirurgien Michel Zerah de l’hôpital Necker, qui jouera d’ailleurs un rôle décisif sur la partie neurochirurgie de l’essai de phase 3, d’autres acteurs restent sur des archétypes assez archaïques. L’image du mandarin et du sachant qui diffusent leur savoir du haut d’une pyramide et qui peuvent avoir des difficultés à entrer en relation avec les patients – et notamment avec une mère qui a la prétention de vouloir mettre au point un médicament – est encore très présente. En matière de préconisations, je dirai qu’il faut davantage de financements pour les entreprises de biotechnologies qui développent des médicaments innovants. Il est ensuite nécessaire de renforcer les interactions entre le monde universitaire et le monde des start-ups. Les différents acteurs doivent apprendre à mieux se connaître, à se respecter davantage et à travailler ensemble en partant du principe que personne ne détient un savoir absolu. Nous pouvons certainement progresser même si des efforts ont été accomplis lors des dix ou quinze dernières années.

Vous évoquez également dans votre livre l’annonce du diagnostic qui dans votre cas a été extrêmement douloureuse. Quels conseils donneriez-vous aux médecins ?
Je pense qu’il n’y a pas de bonne façon d’annoncer un tel diagnostic parce que le message est intolérable. Mais ce qui m’a profondément choquée, c’est d’avoir été reçue dans une pièce très désordonnée – avec des dossiers patients par terre – et en présence d’une étudiante en psychologie qui n’avait rien à faire dans ma vie. Je n’ai pas supporté d’être un objet d’observation alors que l’on m’annonçait que ma fille était condamnée. Au moment où le médecin nous a prévenu, mon mari et moi-même, que cette étudiante assisterait à notre entretien, j’ai pensé en une fraction de seconde que la situation ne pouvait pas être grave. Or elle l’était. J’aurais souhaité davantage de solennité, de dignité et de respect.

Karen Aiach, Maman est là, Editions Harper Collins, janvier 2019, 18 euros.

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