Lymphomes : cibler l’onco-virus, une stratégie thérapeutique innovante imaginée à Brest

A Brest, le laboratoire de génétique* s’intéresse aux cancers liés à l’onco-virus. « Ce mot un peu barbare désigne le virus à l’origine de certains cancers tels le lymphome de Burkitt, le lymphome d’Hodgkin, les lymphomes associés à une déficience du système immunitaire (patients atteints du Sida, ou ayant subi une transplantation et donc à qui sont administrés des traitements immunosuppresseurs), le carcinome nasopharyngé ainsi que 10 % des cancers gastriques » explique le Professeur Marc Blondel, directeur-adjoint de l’unité Inserm U1078 – SFR ScInBioS. Ce virus serait impliqué dans près de 1 à 3 % des cancers dans le monde, ce qui est loin d’être négligeable. Le cas du carcinome nasopharyngé est particulier car, si ce cancer est très rare dans les pays occidentaux, il est très présent dans certains pays, tels que la Tunisie ou la Chine, dans lesquels il représente un des principaux cancers masculins. L’EBV infecte en réalité plus de 95% de la population mais reste en veille et réussit à ne pas être détecté par le système immunitaire. Mais ce virus a un talon d’Achille: sa protéine EBNA1, indispensable à sa réplication mais qui est également très antigénique, c’est-à-dire qu’elle est potentiellement détectable par le système immunitaire. 

L’EBV a donc développé un système de furtivité basé sur un contrôle étroit du niveau d’EBNA1 qu’l produit au niveau minimal pour assurer sa réplication tout en évitant d’être repéré par le système immunitaire. L’idée est donc d’interférer avec ce système afin de dévoiler au système immunitaire les cellules tumorales des cancers liés à EBV. Pour cela, l’équipe a ciblé la nucléoline, première protéine des cellules hôtes de l’infection (les cellules des patients) cruciale pour l’évasion de ce virus. 

La validité de cette hypothèse a été confirmée par l’observation du PhenDC3, une molécule qui suit le mode d’action de la nucléoline et peut interférer avec la furtivité d’EBV. Ainsi, la nucléoline représente une piste thérapeutique originale et pertinente pour traiter les cancers liés au virus d’Epstein-Barr. 

En résumé, l’article démontre que 

– L’onco-virus EBV à l’origine de nombreux cancers dans le monde a un talon d’Achille : sa protéine EBNA1
– Il sommeille en nous mais nécessite cette protéine afin de pouvoir se répliquer
– Comme cette protéine EBNA1 est également très antigénique, le virus EBV a développé un mécanisme de contrôle du niveau d’EBNA1 à un niveau minimum suffisant pour se répliquer mais suffisamment bas pour échapper aux radars du système immunitaire
– Ce mécanisme permet donc la furtivité d’EBV. Nous avons voulu comprendre ce mécanisme de furtivité /d’évasion
– la nucléoline est un facteur clé pour la furtivité d’EBNA1, et donc du virus d’EBV. En agissant sur cette protéine de la cellule hôte de l’infection nous devrions donc interférer avec ce système d’évasion et ainsi dévoiler au système immunitaire les cellules tumorales des cancers liés à l’oncovirus EBV. 

Un brevet a d’ores et déjà été déposé sur l’utilisation du PhenDC3 à cette fin. De nouvelles molécules capables, également en agissant sur le nucléoline, d’interférer avec la furtivité d’EBV sont en cours de test. Le but est de trouver des composés qui soient plus efficaces et plus spécifiques. 

L’équipe brestoise poursuit ses travaux pour découvrir de nouvelles pistes de traitement des cancers liés à ce virus. 

Les acteurs clés du projet

Une collaboration essentielle a été nouée avec Robin Fåhraeus et son équipe Inserm à l’hôpital St Louis à Paris qui ont apporté des compétences complémentaires indispensables. Cette recherche a également bénéficié du soutien de Marie-Paule Teulade-Fichou et deson équipe à l’Institut Curie d’Orsay. Le financement initial, d’amorçage a été apporté par la Ligue contre le cancer Grand Ouest. D’autres financeurs ont joué également un rôle crucial : la Région Bretagne (via l’attribution d’un fond CREATE) la Fondation ARC et L’INCa (qui vient de financer ce projet pour une durée de 4 ans). 

Il faut également citer le Laboratoire Lymphocyte B et Auto-immunité, associé à ce projet : plus particulièrement Christophe Jamin et P. Pochard. Enfin, deux doctorants de l’UMR1078 Inserm et inscrits à l’ED SICMA se sont impliqués de manière très importante: Maria José Lista, pour laquelle ce projet a représenté l’essentiel de son travail de doctorat et qui est 1ère auteure de la publication, et Olivier Billant (3ème auteur de la publication). 
*Le Laboratoire de génétique est unité mixte de recherche INSERM, UBO, Etablissement Français du sang et CHRU de Brest. 

Pour en savoir plus : 

http://www.univ-brest.fr/Immunologie/ href= »https://www.nature.com/articles/ncomms16043″ target= »_blank »
https://www.chu-brest.fr