Maladies rares : moins d’errance diagnostique grâce aux technologies de séquençage haut débit

Pour la 1ère fois en France, une équipe de génétique médicale publie les résultats de l’implantation des nouvelles technologies de séquençage dans leur pratique clinique. A partir d’une simple prise de sang, la Fédération Hospitalo-Universitaire (FHU) TRANSLAD Bourgogne Franche-Comté identifie rapidement et à moindre coût l’origine d’une déficience intellectuelle et/ou anomalies du développement chez plus d’un tiers des patients atteints d’une maladie rare.
Pour la 1ère fois en France, une équipe de génétique médicale publie les résultats de l’implantation des nouvelles technologies de séquençage dans leur pratique clinique. A partir d’une simple prise de sang, la Fédération Hospitalo-Universitaire (FHU) TRANSLAD Bourgogne Franche-Comté identifie rapidement et à moindre coût l’origine d’une déficience intellectuelle et/ou anomalies du développement chez plus d’un tiers des patients atteints d’une maladie rare.
Entre juin 2013 et juin 2016, 416 patients atteints de déficience intellectuelle et/ou d’anomalies du développement, reçus en consultation au CHU Dijon Bourgogne ou dont les échantillons sanguins ont été adressés par des médecins généticiens de toute la France, ont bénéficié d’un du séquençage haut débit pangénomique appelé aussi WES pour Whole Exome Sequencing, au sein de TRANSLAD.
L’analyse initiale des résultats a permis de poser un diagnostic chez 25 % des patients en moins de 6 mois. Mais l’étude ne s’est pas arrêtée là. Etant donné l’évolution fulgurante des connaissances scientifiques dans le domaine et la possibilité de conserver à long terme les données bioinformatiques issues du séquençage, les résultats ont été ré-analysés chaque année à la lumière des dernières découvertes scientifiques, sans que les patients n’aient besoin ni de réaliser de nouvelle prise de sang ni de se déplacer. Ces réanalyses annuelles ont permis de poser un diagnostic chez 5.7 % des patients en plus.
Le Pr Christel Thauvin-Robinet, coordonnateur, confirme « l’efficacité diagnostique majeure des nouvelles technologies de séquençage haut débit pangénomique dans le diagnostic des patients atteints de maladies rares avec déficience intellectuelle et/ou anomalies du développement, de même que l’importance de leur déploiement rapide au plus grand nombre en France, notamment dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025. C’est un enjeu majeur pour les patients atteints de maladies rares avec déficience intellectuelle et/ou anomalies du développement qui souffrent souvent d’une grande errance diagnostique ».

La FHU TRANSLAD pionnière dans l’implantation du séquençage haut débit pangénomique dans le diagnostic des maladies rares

Dès 2013, la FHU TRANSLAD (www.translad.org), coordonnée par le Pr Laurence Olivier-Faivre du centre de génétique du CHU Dijon Bourgogne, a perçu l’intérêt majeur de cette nouvelle technologie pour le diagnostic des maladies rares. Elle a ainsi été la première équipe Française à implanter cette technologie au service des patients atteints de maladies rares de Bourgogne et de l’ensemble de la France par la spin-off Orphanomix* (www.orphanomix.com), créée par Yannis Duffourd, bioinformaticien. Ainsi, au cours des 4 dernières années, plus de 700 patients ont pu bénéficier d’un WES pour le diagnostic de leur maladie génétique. La FHU TRANSLAD publie ce jour, dans la revue scientifique américaine Genetics in Medicine, les résultats et les bénéfices de l’implantation du WES dans leur pratique clinique quotidienne.
L’équipe clinique, biologique et de recherche TRANSLAD fonctionne en mode translationnel. Grâce à un réseau collaboratif international, elle a pu identifier une trentaine de nouveaux gènes et d’obtenir un taux diagnostique optimal proche de 50%. Ces résultats sont également à l’origine d’autres publications scientifiques internationales et d’avancées majeures dans la recherche sur les maladies rares.
Le séquençage haut débit et l’analyse d’exome se concentre sur les parties codantes du génome humain. Elles fournissent des informations sur les variations des 20 000 gènes répertoriés à ce jour. Bien que l’exome ne représente que 1,5 % du génome, il contiendrait 85 % des mutations responsables de maladies génétiques.
Initialement utilisée en recherche, cette technique a permis d’identifier plus de 500 nouveaux gènes entre 2010 et 2015, conduisant à la compréhension de nouveaux mécanismes génétiques, l’élaboration de nouveaux tests diagnostiques et à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. Si les Etats Unis ont implanté le WES dans leur démarche de soin dès 2012, suivi par le Canada, l’Angleterre ou les Pays-Bas, la France est en cours de déploiement de ces nouvelles technologies grâce au Plan France Médecine Génomique 2025, lancé en 2016 par le 1er ministre.

Les maladies rares

Avec plus de 8 000 pathologies répertoriées, les maladies rares constituent un groupe large et hétérogène de pathologies. Elles sont individuellement rares mais collectivement fréquentes, avec plus de 30 millions de personnes atteintes en Europe, dont 3 millions en France. 80 % d’entre elles sont d’origine génétique, 65 % sont graves et invalidantes et 50 % se développent dès l’enfance.
Elles constituent un problème de santé publique majeur par la difficulté de leur prise en charge, tant sur le plan diagnostique que thérapeutique. Le diagnostic souvent difficile repose sur de multiples évaluations cliniques par différents médecins spécialistes, de nombreux examens complémentaires possiblement invasifs, des analyses chromosomiques, des analyses ciblées de gènes connus et plus récemment l’analyse ciblée de groupes de gènes. Ce parcours long et fastidieux aboutit à un diagnostic chez la moitié d’entre eux. La seconde moitié des patients demeure cependant en errance diagnostique alors qu’identifier la cause génétique d’une maladie rare est une étape essentielle pour la mise en place d’un suivi médical adapté, la prévention des complications, l’élaboration de stratégies thérapeutiques personnalisées et le conseil génétique.
*Orphanomix a bénéficié du soutien majeur du CHU Dijon Bourgogne, de l’Université Bourgogne Franche-Comté, de la Région Bourgogne Franche-Comté et de la SATT Grand-Est.

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